Gli anticoagulanti orali diretti sono molecole di sintesi e bloccano uno specifico fattore della cascata coagulativa.
Si tratta di farmaci maneggevoli, con notevole facilità di impiego, in quanto vengono usati a dose fissa e non richiedono monitoraggio di laboratorio, se non in particolari occasioni.

Inibitori diretti della trombina

Dabigatran ( Pradaxa )

Dabigatran etexilato è il pro-farmaco del dabigatran. Presenta una bassa biodisponibilità orale ( circa 6% ) e, dopo l’assorbimento, è rapidamente e completamente convertito in Dabigatran attraverso delle esterasi. Il picco massimo è raggiunto dopo circa 2 ore dalla somministrazione e l’emivita del farmaco è di 14-17 ore.
Agisce come inibitore diretto della trombina, prodotto finale della cascata coagulativa ( la trombina converte in fibrinogeno in fibrina ). L’eliminazione è prevalentemente renale ( circa l’80% ).
Dabigatran presenta una cinetica teoricamente prevedibile e la farmacodinamica è scarsamente influenzata dal cibo. Sono possibili interferenze con altri farmaci.

Dabigatran è stato studiato per la prevenzione e il trattamento del tromboembolismo venoso ( TEV ) e, contro Warfarin, per la prevenzione del cardioembolismo nella fibrillazione atriale.

Tuttavia, un’ampia variabilità di risposta al Dabigatran, soprattutto legata all’età ( maggiore di 75 anni ) e alla funzione renale, è stata messa in luce recentemente, mettendo così in discussione il concetto della dose fissa.

Dabigatran è stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco ( AIFA ) per:

la profilassi del TEV dopo interventi di artroproprotesi di ginocchio e anca alla dose di 220 mg al dì ( 1 cp da 110 mg 1-4 ore dopo l’intervento, quindi 2 compresse una volta al giorno per i successivi 28-35 giorni );

la prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale alla dose di 150 e 110 mg ogni 12 ore. La dose deve essere ridotta a 110 mg bid in pazienti con elevato rischio emorragico, ridotta funzionalità renale e età supreiore a 75 anni.
Negli Stati Uniti per queste condizioni è approvato, sulla sola base di studi di farmacocinetica, il dosaggio di 75 mg 2 volte al dì, che non è invece commercializzato negli altri Paesi;

il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e la prevenzione delle recidive di tromboembolismo venoso in adulti alla dose di 150 mg ogni 12 ore, dopo un ciclo di trattamento standard con Eparina per almeno 5 giorni.

Inibitori diretti del fattore Xa

Si tratta di molecole che bloccano in maniera reversibile il sito attivo del fattore X ( il fattore Xa attiva la protrombina a trombina ).

Rivaroxaban ( Xarelto )

Rivaroxaban è un farmaco attivo con circa l’80% di biodisponibilità per uso orale. Il picco plasmatico si ottiene 2-3 ore dopo la somministrazione e l’emivita è di 7-11 ore. L’eliminazione è per via renale e con le feci. Un terzo della dose somministrata è eliminata come farmaco attivo dal rene, un terzo è metabolizzato dal fegato attraverso due vie, una CYP3A4 dipendente e una CYP3A4 indipendente, e quindi eliminato con le feci. Il restante terzo è metabolizzato a farmaco inattivo e quindi eliminato dal rene.
Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico è predicibile e dosedipendente, non influenzato da età, sesso e peso corporeo.

Rivaroxaban è stato studiato per la prevenzione e il trattamento del TEV e per la prevenzione del cardioembolismo nella fibrillazione atriale.

Il farmaco è autorizzato da AIFA per:

la prevenzione del TEV dopo interventi di protesi d’anca e di ginocchio al dosaggio di 10 mg al dì;

il trattamento del TEV sia a breve che lungo termine al dosaggio di 15 mg due volte al dì per le prime 3 settimane, seguito da 20 mg 1 volta al dì [ ridotto a 15 mg nei pazienti con clearance della creatinina ( ClCr ) inferiore a 50 ml/min ];

la prevenzione dell’ictus ischemico nella fibrillazione atriale al dosaggio di 20 mg una volta al dì, ridotto a 15 mg nei pazienti con ClCr inferiore a 50 ml/min.

Apixaban ( Eliquis )

Apixaban è un inibitore orale diretto del Xa. E’ un farmaco attivo con una biodisponibilità orale del 45%.

Come Rivaroxaban, Apixaban inibisce il fattore Xa. Il farmaco viene somministrato per os 2 volte al dì. I livelli plasmatici raggiungono il picco circa 2 ore dopo la somministrazione orale e l’emivita è di 8-14 ore.

Apixaban è eliminato per vie diverse, che includono il metabolismo ossidativo, la via renale ( 25% del totale ) e quella intestinale.

Nella prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale, Apixaban alla dose di 5 mg bid si è dimostrato non-inferiore al Warfarin, ma dimostrando un minore rischio emorragico.
Il farmaco è stato studiato anche contro Aspirina nello studio AVERROES in pazienti in cui la terapia con Warfarin era stata ritenuta controindicata.

Apixaban ha dimostrato in questi pazienti una efficacia superiore all'aspirina senza incrementare il rischio emorragico.

Apixaban è stato valutato contro Eparina a basso peso molecolare e Warfarin anche nel trattamento della trombosi venosa profonda dimostrandosi non-inferiore.

Il farmaco inoltre è stato testato in pazienti con sindrome coronarica acuta nello studio APPRAISE. Lo studio è stato interrotto per eccesso di eventi emorragici, includendo i sanguinamenti intracranici, quando somministrato in associazione con la doppia antiaggregazione e senza evidenza di maggiore efficacia.

Apixaban è stato approvato dall’AIFA per:

la prevenzione del TEV in pazienti sottoposti ad interventi di artroprotesi di anca e ginocchio alla dose di 2.5 mg bid;

la prevenzione dell’ictus ischemico nella fibrillazione atriale alla dose di 5 mg bid. Il dosaggio deve essere ridotto a 2.5 mg bid in soggetti con almeno 2 delle seguenti caratteristiche: età maggiore o uguale a 80 anni, peso corporeo inferiore a uguale a 60 Kg, creatinina sierica maggiore o uguale a 1.5 mg/dL, o in soggetti con ClCr 15-29 ml/min.

il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e la prevenzione delle recidive di tromboembolismo venoso in adulti. Lo schema di trattamento prevede la possibilità di usare il farmaco fin dalla fase acuta alla dose di 10 mg ogni 12 ore per 7 giorni, quindi alla dose di 5 mg ogni 12 ore.

Edoxaban ( Lixiana )

La biodisponibilità di Edoxaban è di circa il 50% dopo somministrazione orale. E’ rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale e raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche 1-2 ore dopo la somministrazione. L’eliminazione segue un pattern bifasico, circa il 35% della dose somministrata viene escreta dal rene e il restante attraverso le feci. L’emivita è tra 8 e 10 ore.

Nello studio HOKUSAI Edoxaban 60 mg preceduto da Eparina si è dimostrato non-inferiore a Eparina e Warfarin nel trattamento di pazienti con TEV, riducendo gli eventi emorragici.

Nella prevenzione dell’ictus ischemico in pazienti con fibrillazione atriale ha dimostrato di essere non-inferiore a Warfarin alla dose di 60 mg/die, con riduzione del sanguinamento maggiore e cerebrale e della mortalità̀ cardiovascolare.
Tuttavia Edoxaban, alla dose di 30 mg/die non ha dimostrato la non-inferiorità a Warfarin nella prevenzione del cardioembolismo riducendo però in maniera significativa il rischio legato al sanguinamento.( Xagena_2016 )

Fonte: Assesorato Sanità - Regione Sardegna, 2016

Xagena_Medicina_2016