I risultati dello studio EXPLORER-HCM hanno mostrato che Mavacamten, un inibitore first-in-class della miosina cardiaca, è in grado di migliorare la funzione cardiaca e i sintomi nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva ( HCM ).

In particolare, nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva il trattamento con Mavacamten ha migliorato la capacità di esercizio, l'ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro ( LVOT ), la classe funzionale NYHA e lo stato di salute.

Lo studio EXPLORER-HCM ha dimostrato che il 37% dei pazienti che hanno ricevuto Mavacamten ha raggiunto l'endpoint primario dello studio, definito da un aumento di 1.5 ml/kg o superiore al minuto del picco di VO2 e un miglioramento della classe NYHA maggiore o uguale a 1 ( o un aumento del picco di VO2 maggiore o uguale a 3.0 ml/kg al minuto e nessun peggioramento della classe NYHA ), rispetto al 17% dei pazienti che hanno ricevuto placebo ( P = 0.0005 ).

La cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva colpisce circa 1 persona su 500. È definita da una ipertrofia ventricolare sinistra che non può essere spiegata da un'altra malattia cardiaca o sistemica.
La maggior parte dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva ha una forma ostruttiva, dove una combinazione di ipertrofia cardiaca, eccesso di contrattilità e movimento anormale della valvola mitralica blocca o riduce il flusso sanguigno dal ventricolo sinistro all'aorta, la cosiddetta ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro ( LVOT ).
I sintomi comuni comprendono: dispnea, dolore toracico atipico, palpitazioni, affaticamento e sensazione di stordimento o svenimento. Alcune persone hanno pochi o nessun sintomo ma, per altri, la cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva è debilitante ed è una malattia che incide sulle attività con conseguenti limitazioni fisiche e ridotta qualità della vita.
In alcuni pazienti, il rimodellamento ventricolare sinistro progredisce verso l'insufficienza cardiaca refrattaria.

I trattamenti medici attualmente disponibili si concentrano sul sollievo dai sintomi e non riescono ad affrontare le cause sottostanti la cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Questi agenti non specifici hanno spesso un'efficacia modesta o effetti collaterali consistenti.

L'attuale trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva si concentra sul miglioramento dei sintomi utilizzando beta-bloccanti, calcioantagonisti non-diidropiridinici e Disopiramide, ma si tratta di vecchi farmaci che non sono progettati per affrontare i difetti molecolari della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e modificare la storia naturale della malattia. Per molti pazienti, questi agenti sono insufficienti per risolvere adeguatamente i sintomi o possono avere effetti collaterali.

La miectomia chirurgica del setto e l'ablazione alcolica del setto sono efficaci ma comportano i rischi inerenti all'invasività delle procedure e richiedono competenze specifiche non sempre disponibili.

Mavacamten è un inibitore della miosina cardiaca che colpisce direttamente la fisiopatologia sottostante della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e ripristina la normale funzione del cuore.
Fin dai primi studi clinici, il trattamento con Mavacamten ha prodotto nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva miglioramenti significativi dei sintomi, della funzione fisica, della capacità di esercizio e della qualità di vita, oltre a ridotta ostruzione LVOT.
Mavacamten riduce la contrattilità diminuendo l'attività dell’adenosin trifosfatasi della catena pesante della miosina cardiaca, riducendo in tal modo l'eccessiva contrattilità del cuore ipertrofico, che è caratteristica della malattia.

EXPLORER-HCM era uno studio clinico cardine, globale, di fase 3, randomizzato, controllato con placebo che ha testato l’efficacia e la sicurezza di Mavacamten nel trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica.
Un totale di 251 pazienti, età media 58.5 anni, con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, sono stati assegnati casualmente a Mavacamten oppure placebo per 30 settimane.
La maggior parte dei pazienti aveva sintomi di classe NYHA 2 al basale e quasi tutti i pazienti erano in terapia medica di base con beta-bloccanti o un calcioantagonista.
Gli endpoint sono stati scelti per esaminare la capacità di esercizio, sintomi, ostruzione LVOT, stato funzionale e qualità di vita.

L'endpoint primario ha valutato l'effetto del trattamento di Mavacamten alla settimana 30 versus placebo sia rispetto ai sintomi sia rispetto alla funzione cardiaca. È stato definito in due modi: raggiungimento di un miglioramento di 1.5 mL/kg/min o superiore del consumo del picco di ossigeno ( picco VO2 ) e una riduzione di 1 o più della classe NYHA, oppure miglioramento del picco di VO2 di 3.0 mL/kg/min o superiore e nessun peggioramento della classe NYHA.
Gli endpoint secondari includevano la variazione dal basale alla settimana 30 del gradiente LVOT post-esercizio e gli esiti riportati dal paziente come punteggio alla scala KCCQCSS ( Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Clinical Summary Score ) e del sottopunteggio alla scala HCMSQ-SoB ( HCM Symptom Questionnaire-Shortness-of-Breath ).

Alla settimana 30, 45 ( 36.6% ) pazienti trattati con Mavacamten hanno raggiunto l'endpoint composito primario contro 22 ( 17.2% ) del gruppo placebo ( p = 0.0005 ).
Tutti gli endpoint secondari, compreso il gradiente LVOT post-esercizio e anche gli esiti riportati dal paziente hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi per Mavacamten rispetto al placebo ( tutti p inferiore a 0.0006 ).

Oltre a raggiungere il suo endpoint primario, lo studio ha anche dimostrato che più pazienti trattati con Mavacamten hanno soddisfatto il più alto benchmark della capacità di esercizio di picco con il 20% dei pazienti che ha raggiunto un aumento di 3.0 ml/kg al minuto nel picco di VO2 e 1 miglioramento della classe NYHA, rispetto all' 8% dei pazienti trattati con placebo.

Riguardo agli endpoint secondari, Mavacamten ha migliorato il gradiente LVOT post-esercizio, il picco VO2 e la classe NYHA dalla linea di base alla settimana 30. Questi miglioramenti sono stati statisticamente significativi rispetto ai cambiamenti nel gruppo placebo.
I gradienti LVOT sono stati ridotti a meno di 30 mmHg e la classe NYHA 1 è stata raggiunta nel 27% dei pazienti trattati con Mavacamten rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo.

Mavacamten è risultato generalmente tollerato. Si sono verificati circa 11 eventi avversi gravi riportati nell'8.1% dei pazienti trattati con Mavacamten contro 20 eventi nell'8.6% dei pazienti trattati con placebo.
Gravi eventi avversi cardiaci si sono verificati in 4 pazienti trattati con Mavacamten e 4 nel gruppo placebo. ( Xagena_2020 )

Fonte: ESC ( European Society of Cardiology ) Congress, 2020

Xagena_Medicina_2020